Sécurité et immunogénicité d'un ID93 + GLA thermostable

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 1138 (2023) Citer cet article

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Les vaccins sous-unitaires contenant un adjuvant représentent une approche prometteuse pour la protection contre la tuberculose (TB), mais les candidats actuels nécessitent un stockage réfrigéré. Nous présentons ici les résultats d'un essai clinique de phase 1 randomisé et en double aveugle (NCT03722472) évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité d'une présentation en flacon unique lyophilisée thermostable du candidat vaccin ID93 + GLA-SE par rapport aux deux vaccins non thermostables. -présentation du vaccin en flacon chez l'adulte sain. Les participants ont été surveillés pour les critères d’évaluation primaires, secondaires et exploratoires après l’administration intramusculaire de deux doses de vaccin à 56 jours d’intervalle. Les critères d'évaluation principaux comprenaient la réactogénicité locale et systémique et les événements indésirables. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les anticorps spécifiques de l'antigène (IgG) et les réponses immunitaires cellulaires (cellules mononucléées du sang périphérique productrices de cytokines et cellules T). Les deux présentations de vaccins sont sûres et bien tolérées et suscitent de solides réponses immunitaires cellulaires de type Th1 et d’anticorps sériques spécifiques de l’antigène. Par rapport à la présentation non thermostable, la formulation vaccinale thermostable génère de plus grandes réponses en anticorps sériques (p < 0,05) et davantage de cellules sécrétant des anticorps (p < 0,05). Dans ce travail, nous montrons que le candidat vaccin thermostable ID93 + GLA-SE est sûr et immunogène chez les adultes en bonne santé.

La tuberculose (TB) est l'une des principales causes infectieuses de morbidité et de mortalité, ayant tué 1,5 million de personnes et provoqué 10 millions de nouvelles infections dans le monde en 2020. Les deux tiers des nouveaux cas surviennent dans huit pays (Inde, Chine, Indonésie, Philippines, Pakistan, Nigeria, Bangladesh et Afrique du Sud)1. Depuis plus de 100 ans, un seul vaccin a été largement distribué pour la prévention de la tuberculose (Bacillus Calmette-Guérin, ou BCG). Ce vaccin a une efficacité limitée dans la prévention de la tuberculose, étant particulièrement utile pour la prévention de la méningite tuberculeuse et des maladies miliaires chez les jeunes enfants2. L’efficacité du vaccin chez l’adulte ou pour prévenir les maladies pulmonaires est plus modeste3, et la disponibilité du BCG est parfois limitée4.

Les efforts visant à développer de nouveaux vaccins antituberculeux reposent le plus souvent sur la sélection rationnelle d’antigènes rendus plus immunogènes par la combinaison avec des adjuvants vaccinaux5. Le domaine du développement de vaccins antituberculeux sous-unitaires avec adjuvant a été dynamisé par l'efficacité d'environ 50 % obtenue avec le candidat M72/AS01E lors des essais cliniques de phase 2b6. D’autres candidats vaccins antituberculeux sous-unitaires contenant un adjuvant sont également en cours de développement clinique7. Par exemple, ID93 + GLA-SE ont démontré une sécurité et une immunogénicité prometteuses lors des tests cliniques de phase 2a8. Malgré ces progrès, aucun candidat vaccin antituberculeux sous-unitaire thermostable avec adjuvant n’est en cours de développement clinique. Compte tenu de l’énorme fardeau de la tuberculose à l’échelle mondiale, en particulier en Asie du Sud-Est et en Afrique subsaharienne, un vaccin thermostable pourrait offrir des avantages substantiels pour la distribution mondiale de vaccins9.

Diverses technologies peuvent être utilisées pour augmenter la thermostabilité des vaccins10,11. Cependant, l’adaptation des technologies thermostables aux vaccins contenant des adjuvants ajoute une complexité considérable11. Par exemple, des technologies de séchage telles que la lyophilisation ou le séchage par pulvérisation sont souvent utilisées pour améliorer la stabilité des vaccins. Cependant, le maintien de la structure particulaire inhérente à l’activité de nombreuses formulations d’adjuvants vaccinaux, notamment les émulsions et les sels d’aluminium, nécessite des approches uniques de développement de processus et de caractérisation. Nous avons précédemment décrit la conception de la formulation, le développement du procédé et la fabrication d’une formulation lyophilisée du candidat vaccin antituberculeux sous-unitaire avec adjuvant en émulsion ID93 + GLA-SE qui a maintenu sa stabilité pendant 3 mois lorsqu’il est conservé à 37 °C12,13.

Nous présentons ici les résultats d'un essai clinique de phase 1, randomisé et en double aveugle, conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité de ce candidat vaccin ID93 + GLA-SE lyophilisé en flacon unique par rapport à la présentation en deux flacons précédemment développée dans sujets adultes sains. Nous montrons que la présentation thermostable en flacon unique d'ID93 + GLA-SE suscite un profil de sécurité similaire et un profil d'immunogénicité comparable ou amélioré à la présentation du vaccin non thermostable en deux flacons.

32.5% in the thermostable presentation group compared to the non-thermostable presentation group at 80% power with a one-sided confidence interval of 95%, and detection of a decrease in serum antibody response rate of >10% in the thermostable presentation group compared to the non-thermostable presentation group at 90% power with a one-sided confidence interval of 95%. This study was inclusive of all healthy adults who met the inclusion/exclusion criteria, regardless of sex. Sex was determined based on self-reporting. No sex- or gender-based analyses were performed as the study was not designed with sufficient power to adequately address this aspect. The primary endpoints included (1) the number of participants experiencing solicited local injection site reactions within 7 days following each study injection, (2) the number of participants experiencing solicited systemic reactions within 7 days following each study injection, (3) the number of participants spontaneously reporting AEs from Study Day 0 through Study Day 84, and (4) number of SAEs considered related to any of the study injections reported at any point during the study period. The secondary endpoints included (1) proportion of participants with at least a 4-fold increase in IgG antibody responses to ID93 on Study Days 14, 56, 70, 84, and 224 relative to baseline (Study Day 0) as assayed by ELISA; (2) mean fold-change from baseline in IgG antibody responses to ID93 on Study Days 14, 56, 70, 84, and 224 relative to baseline (Study Day 0) as assayed by ELISA; (3) the number of IFN-γ and IL-10 cytokine-secreting cells in PBMC samples in response to ID93 at Study Days 14, 56, 70, 84, and 224 relative to baseline (Study Day 0) as assayed by ELISpot; and (4) the percentage of CD4+ and CD8+ T cells producing two or more cytokines in response to ID93 as measured by ICS with flow cytometry of PBMCs on Study Days 0, 7, 14, 56, 63, 70, 84, and 224. Exploratory endpoints included (1) IgG subclass antibody responses to ID93 at Study Days 0, 14, 56, 70, 84, and 224; (2) net intracellular growth inhibition of M. tuberculosis using whole blood on Study Days 0, 70, and 224; (3) IgA antibody responses to ID93 in mucosal secretions (nasal swabs and tear collections) as measured by ELISA on Study Days 0, 70, and 84; (4) number of antibody-secreting cells in PBMCs as assayed by short-culture B cell ELISpot on Study Days 0, 7, 56, and 63; (5) the number of antigen-specific memory B cells in PBMCs as assayed by long-culture B cell ELISpot on Study Days 0, 56, 84, and 224; and (6) the percentage of Tfh cells and T cell homing markers in PBMCs as measured by immunophenotyping flow cytometry on Study Days 0, 7, 14, 56, 63, 70, 84, and 224./p>